新药研发模式
新药指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。根据类别不同为五大类。1类新药指未在境内外均未上市的创新药，含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。本文中的新药特指1类新药。
根据药物研发模式的不同，1类新药大致可分为以下几类（图1）。“First in Class”即FIC，也被成为首创新药。一般指能治疗某种疾病的新靶点、新机理药物，具有里程碑意义；“me-too”意为针对某个靶点和适应症的同类（和FIC相比）用药,一般药化结构改动相对较少，因此，作用机理和治疗效果都类似，也是国内仿制药企业转型的主要捷径；“me-better”相比“me-too”药而言结构改动更大、甚至母核骨架都有改动，因此化合物在活性、代谢和/或毒性等方面更有优势；“me-best”新药顾名思义，即在同类创新药里最好；“me-worse”则是相比“me-too”而言在疗效更差或毒副作用更强。
除以上几种研发模式外，“fast-follow”指快速追踪新药的模式，以最快速度对“first in class”药物分子进行改造，也被称为“站在巨人的肩膀上依葫芦画瓢”；而“license-in”和“license-out”指授权合作，前者指购买授权许可，而后者指出售授权许可。
▲ 图1-研发1类新药的模式
▲ 图2-药物研发基本流程
药物发现阶段
在新药研发领域，业内人士经常提到“双十定律”。即成功研发一款新药，即使过程比较顺利，也需要耗时十年、投资十亿美金，甚至更久更多。其长周期、高成本、高风险是行业发展的三座大山。
1、疾病靶标选择与确证（Target）。药物临床上失败的主要原因是不安全或疗效不够，因此选择合适的靶点是非常重要的一环（不包括表型筛选药物发现）。靶点可以是基因位点、受体、酶、离子通道、转运体等。一个好的靶点应当具有有效、安全、临床可行、商业价值、可成药等特点。
2、苗头化合物的筛选（Hit）。苗头化合物指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。苗头化合物的筛选主要来源包括：（1）非理性药物设计（偶然发现）；（2）从天然化合物活性成分获得；（3）组合化学和高通量筛选；（4）体内内源活性物质或药物代谢产物；（5）老药新用；（6）基于片段的药物发现（FBDD）；（7）基于生物大分子结构设计等。
3、先导化合物的发现（Lead）。一旦获得苗头化合物，研发团队的首要任务便是决策出哪一（几）个化合物是最好的研究对象，从苗头化合物到先导化合物的阶段也被称为“Hit-to-Lead”，有时苗头化合物也可以作为先导化合物，相比前者而言，先导化合物具有一定的类药特征，反映在药效学、ADMET性质和物理化学性质相关指标上，但可能因活性小、选择性差、毒性大或不易大规模生产等缺点不能直接作为新药。。
4、先导化合物的优化（Lead Optimization）。即选择一个先导化合物作为修饰和改造的对象，需反复不断对其进行构效关系分析（SAR）研究及成药性考察，寻找各指标因素之间的平衡点或最佳点，最终选定候选药物（Candidate）。候选药物和先导化合物相比，应具有活性强、选择性高、毒副作用小、易于生产、具有很好的成药性等优势。这一阶段也是新药研发的重点和难点，体现着创新药思想的精髓。
经过上述研发过程，最终得到的候选药物也被称为临床前候选化合物（Preclinical Compound，PCC），一般以PCC作为新药研发的第一个关键节点（图2）。
临床前研究
研究人员一旦确定了候选药物PCC，就会进入医药研发的原型阶段，从此开始，公司就需要与医药监管机构沟通，且按照相关政策法规开展研究工作，药物研发进入相对规范化和程序化的流程。
1、化学制造和控制（Chemical Manufacture and Control, CMC）。药开发工作的第一步是原料药合成工艺研发（Process R & D），这是一个不断改进、完善的过程。第一批提供的原料药主要用于毒理研究，要求是越快越好，成本不是主要考虑因素。因此，只要药化路线能够实现毒理批合成，工艺研发部门就会采用。但随着项目的推进，工艺部门会根据需要设计全新合成路线，开发合理生产工艺来满足从I—III期临床用药与商业化的需求；同理，制剂部门首先也会以最简单的形式给药，完成毒理研究，然后不断完成处方工艺研究，开发出商业化的制剂工艺。
2、药代动力学和药效学(Pharmacokinetics/ Pharmacodynamic，PK/PD)。该过程主要是研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）过程在机体内随时间变化的规律，及在相应动物模型中的药理效应。这些数据可以指导临床研究以何种形式给药（口服、吸入、针剂），给药频率与剂量。过程中涉及的动物有小鼠、大鼠、兔子、犬、猴子等。
3、安全药理学（Safety Pharmacology）。主要应用实验动物体内和体外的方法，研究药物及其代谢产物在治疗剂量及治疗剂量以上的暴露水平时，潜在不期望出现的对生理机能的药物作用和不良反应，尤其是对心血管、呼吸中枢神经系统的影响。
4、毒理研究（Toxicology）。毒理研究种类较多，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突变性等，通常用犬作为实验动物。毒理学和安全药理学的最大不同是剂量，毒理学给药剂量要远高于治疗剂量，考察时更侧重整体毒性、发现毒性靶器官、找到无毒剂量和安全窗等。
5、制剂开发。制剂开发是药物研发的一个重要环节，随着项目推进，给药方式和处方研究会越来越全面。比如，有的化合物胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂；有的化合物在胃酸里会失活，就需要开发为肠溶制剂；有的化合物溶解性不好，可以通过成盐来部分解决。
▲ 图3-IND申报流程
IND申报及审批
在候选药物完成临床前研究后，便可向药品评审中心（Center for Drug Evaluation,CDE）(美国为FDA）提出临床试验申请（Investigational New Drug，IND）一般以IND作为新药研发的第二个关键节点。
1、资料准备阶段。包括临床前研究的质量研究和安全性评价资料、临床试验方案、药效学/药代动力学/毒理学资料等（图3、图4）。
2、Pre-IND会议。在正式向CDE提交IND之前，申请人可自愿选择是否进行Pre-IND会议（无偿），向监管机构提交产品的基本信息、开发计划，所需沟通交流问题的背景和数据，并提出拟解决问题的建议和想法等。如药审中心与申请方召开了Pre-IND会议，IND申报时需要提供沟通交流会议相关资料，包括会议申请资料、会议纪要（CDE提供）、药审中心的各种反馈信息（含来往邮件截图或书面反馈）以及根据会议纪要的完成情况。对于缺乏新药注册的企业来说，这是保证成功的必要一步。
3、IND审批。根据Pre-IND会议与CDE的讨论结果，申请方进行IND资料的整理和提交，由审查小组进行评定和审查。CDE会在60天内通知申请人该新药物种是否可进行临床试验，若60天内未给出意见，则默认可以开始临床试验。若通过评审，则发给临床试验批件，后续便可展开临床试验。
4、伦理审查。药物临床试验是一种特殊的医疗行为，必须是在遵循科学与伦理这两个基本原则下进行，受试者的个人权益必须给予充分保障。因此需要提交给伦理委员会相关试验研究方案，临床试验申请IND可与伦理审查并行，有助于加速临床试验的开展。
5、签订合同。药物临床试验合同（协议）是申请方、临床试验机构（如医院）、研究者（医生等）、合同研究组织CRO约定各方职责、权益，明确临床试验经费，保障临床试验顺利开展并有效防范风险的重要法律文书。
6、中心启动会。临床试验正式开始前，必须在研究科室召开临床试验启动会，其目的了让所有参与临床试验的人员熟悉试验方案及具体操作流程。参与人员主要包括：研究者、申办方、机构人员、CRA和CRC等。经过启动会的当天准备、召开，待启动会结束后，即可正式开展I期临床试验。
▲ 图4-申报IND所需部分资料
药物临床试验
药物临床试验共分为四期，其中，I-III期临床试验为上市前，且每一阶段临床试验都会预设临床终点，达到临床终点方可开展下一阶段的试验；IV期临床试验为上市后研究。
1、I期临床试验。受试者为健康人。主要目的是：1）对药物的安全性及在人体的耐受性进行研究，考察药物副作用与药物剂量递增之间的关系；2）考察药物的体内药代动力学性质，包括代谢产物及代谢途径等。按照试验阶段可分为Ia期和Ib期。Ia期也称为单次剂量递增（SAD,Single ascending dose）试验。少数受试者接受单次剂量用药后根据试验设计，采集他们的血液和体液进行一段时间的观察。如果安全性数值和药代动力学没有发现异常，则进行下一组受试者的剂量递增。直至达到药物的最大耐受剂量（MTD，Maxinal Tolerable Dose）。Ib期一般也称为多次剂量递增（MAD,Multiple ascending dose）试验。一组受试者接受多个低剂量的药物，然后采集他们的血液和体液样本进行PK（药代动力学）、PD（药效学）分析。在多次给药的情况下，分析关键数据指标结果，直到达到预期水平。为制定接下来II、III期临床试验设计和给药方案提供依据。若药物增加新适应症，一般不需要再做I期临床试验。
▲ 图5-药物临床试验
2、II期临床试验。受试者为适应症患者。重点在于初步评价药物的安全性和疗效。应用安慰剂或已上市药物作为对照药物对新药的疗效进行评价，在此过程中对疾病的发生发展过程对药物疗效的影响进行研究；确定III期临床试验的给药剂量和方案；获得更多的药物安全性方面的资料，按阶段可分为IIa期和IIb期。IIa期（Proof of Concept，POC）即疗效探索，目的是证明药物的临床疗效和生物活性。这个阶段通常用于少数患者，主要疗效终点在给药后早期，评估其有效性；IIb期（Dose Finding，DF）即剂量确定，目的是确定显示生物活性，而副作用最小的最佳剂量，在这个阶段评估药物的疗效以及安全性，为了找到III期试验中最佳剂量，主要疗效终点在给药后后期。
3、III期临床试验。受试者为适应症患者，也被称为治疗作用确证（confirmatory）。目的进一步更大范围验证药物安全性和疗效，对药物的益处/风险进行评估。III期试验是最昂贵，最耗时和最困难的，试验设计通常是随机、对照、多中心的。可分为IIIa期和IIIb期。IIIa期试验是在药物的有效性被证明后，但在向监管机构提交注册申请之前进行的。研究的结果用于提交新药注册申请；IIIb期在提交注册申请后，但在获得药品批准并投入生产之前进行，目的是为了获得额外的安全性数据、发表文章、营销声明或准备药物上市。这也被称为上市前阶段（pre-marketing phase）。
完成III期临床试验后，便可向国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）递交新药上市申请（New Drug Application，NDA）受理批准后便可进行新药上市（图6），一般以NDA作为新药研发的第三个关键节点。
▲ 图6-新药NDA流程
新药上市后
1、IV期临床试验。也被称为上市后研究（PMS，Post-Marketing Study）或上市后监测（PMS，Post Marketing Surveillance），主要目的是确定长期的安全性和有效性。可以在更长的时间和更大患者群体中对药物安全性进行进一步的监测和评估。
2、上市后再审批。一般上市后4-10年，主要是重新审核NDA中药物的安全性和有效性。
